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IBS, 여성 자폐 발병률이 남성보다 낮은 원인 찾았다

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등록 2018-09-12 14:49:49
김은준 연구팀, 유전적 방어 기작 동물실험으로 규명
행동차이 분석, 성별 간 차이 연구 기반 마련
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【대전=뉴시스】김양수 기자 = 그림은 유전체학적 분석에서의 성별 이형성으로 왼쪽 그림서는 수컷과 암컷 돌연변이의 생쥐 뇌에서 많은 유전자들의 발현이 변해있다는 것을 보여주고 있으며 가운데 그림은 암컷 돌연변이의 증가된 유전자들은 CHD8의 표적 유전자가 아닌 것들을 많이 포함하고 있는 것을 나타낸다. 오른쪽 그림은 알려지지 않았던 유전자 관찰 결과로 세포 외부에서 뉴런을 지지하고 세포간 신호를 전달하는 물질들과 이 세포들이 관련된 유전자임을 보여준다. 이는 돌연변이에 대응하는 여성 특이적인 유전체적 기작이 있음을 보여주는 결과라고 연구진은 설명했다.2018.09.12(사진=기초과학연구원) photo@newsis.com
【대전=뉴시스】김양수 기자 = 기초과학연구원(IBS)은 시냅스 뇌질환 연구단 김은준 단장 연구팀이 여성의 자폐증 발병률이 남성에 비해 낮은 원인을 규명했다고 12일 밝혔다.
 
특정 유전자의 변이가 도입된 생쥐 실험을 통해 암컷에게만 나타나는 방어 기작을 관찰한 이번 연구는 자폐증 발병 원인을 밝혀 치료법 개발에 기여하는 한편 성별에 따른 자폐증 연구에 큰 도약을 가져올 것으로 기대된다.

연구팀에 따르면 남성 자폐증 환자는 여성 자폐증 환자보다 4배 이상 많다. 이 같은 성별 간 차이는 인종, 지역, 의료 수준에 관계없이 나타나는 뚜렷한 특징이지만 명확한 이유는 밝혀지지 않고 있다.
 
자폐증 발병에 있어 성별 간 차이를 설명하는 가설 중 최근 주목받고 있는 여성 방어 효과(Female protective effect)는 자폐증 발병에 있어 여성에게 유전자 차원의 방어 효과가 작동한다는 논리다.

자폐증과 관련된 변이들이 축적됨에 따라 남성은 특정 시점에 자폐증이 발병하지만 여성의 경우 훨씬 더 심각한 변이가 축적돼야 발병하기 때문에 시점 차이가 난다는 내용이 골자다. 

이번 연구에서 김 단장 팀은 여성 방어 효과 가설에 주목해 성별 간 차이 연구를 진행했다. 연구진은 자폐증 환자에서 발견되는 돌연변이 CHD8 유전자를 생쥐에게 도입해 실험군을 만들었다.

CHD8 유전자(Chromodomain Helicase DNA binding protein 8)는 염색질의 형태변화를 일으키는 단백질 복합체로 전체 자폐증 진단 중 0.5%에 해당하는 사람들에게 CHD8 돌연변이가 나타난다.

먼저 연구팀은 뉴런의 활성화 정도를 측정해 CHD8 유전자 돌연변이 수컷 생쥐에서는 자폐증과 유사한 행동 변화로 흥분성 뉴런의 활성화가 증가되는 것을 확인했다.

반면 암컷 돌연변이 생쥐에서는 정상적인 행동이 관찰됐으며 억제성 뉴런의 활성화가 증가됐다.

행동의 차이도 나타나 수컷 돌연변이 생쥐는 정상적인 수치에 벗어난 행동을 보였고 어미와 분리된 상황에 놓이자 새끼 생쥐는 초음파 영역의 울음 빈도가 높아졌다.

또 청소년기 생쥐의 경우에도 어미를 찾는 행동이 증가됐으며 지속적으로 털을 정리하는 행위(self-grooming)를 반복했다. 

이어 연구팀은 RNA 분석을 수행해 성별 간 나타나는 유전체적 차이를 살펴본 결과 수컷 돌연변이보다 암컷 돌연변이의 뇌에서 더 많은 변화가 나타나는 것을 발견했다.

 이는 암컷 돌연변이가 CHD8 유전자 변이에 대응하는 방어기작으로 특이적인 유전자 발현을 증가시킨 결과로 풀이된다.
 
이와 함께 연구팀은 'CHD8 변이로 인한 자폐증 발달을 막는 특이적인 변화가 암컷에게 있을 것'으로 예상하고 추가 실험을 진행해 기존 자폐증 환자에서 관찰된 유전자들과 비교 분석한 결과, 수컷 돌연변이 생쥐와 암컷 돌연변이 생쥐에게사 상반된 양상이 나타났다.
 
수컷 돌연변이 생쥐에선 CHD8 변이로 인한 유전자들이 흥분성 뉴런과 억제성 뉴런 사이의 균형을 유지하는 시스템을 무너뜨려 자폐증과 유사한 행동을 초래한 것으로 조사됐다.
 
반대로 암컷 돌연변이 생쥐에서는 CHD8 변이에 대응해 특이적 유전자들을 발현을 증가시켜 균형 시스템이 유지, 정상적 행동이 나타나는게 확인됐다. 

연구팀은 암수 생쥐에 똑같은 돌연변이를 도입해 성별의 차이로 인한 행동변화, 뉴런 활성화 정도, 유전자 발현 결과를 규명해 자폐증에서 여성의 발병률이 낮은 이유를 설명하는데 성공했다고 이번 연구의 의미를 부여했다.

김은준 IBS 시냅스 뇌질환 연구단장은 "암컷 돌연변이 생쥐에서 관찰한 방어 기작은 자폐증의 발병 원인 규명 및 치료를 위한 획기적인 발견"이라며 "그간 선별적으로 수행되던 성별 간 발병률 차이 연구분야를 선도할 중요한 연구다"고 말했다.

 이번 연구결과는 네이처 뉴로사이언스(Nature Neuroscience)에 지난 8월 14일자 온라인으로 게재됐다. 논문명은 Sexually dimorphic behavior, neuronal activity, and gene expression in Chd8-mutant mice다.

 kys0505@newsis.com
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