서울대·이화여대 등 공동연구팀, mRNA 혈우병 치료제 개발

mRNA 지질나노입자 전달로 혈우병 치료 타깃 유전자 안티트롬빈 조절

[서울=뉴시스]LNP-유전자가위에 의한 혈중 안티트롬빈의 장기적인 조절 효과(왼쪽) 및 혈우병 모델(A형-가운데; B형-오른쪽)에서의 트롬빈 형성 개선 효과.(사진=연구팀 제공) *재판매 및 DB 금지

[서울=뉴시스]이지우 인턴 기자 = 서울대학교 국제농업기술대학원 염수청 교수 연구진과 이화여대 이혁진 교수 연구진, ㈜툴젠이 공동연구를 통해 혈우병 생쥐에게 mRNA(메신저리보핵산) 약물을 체내로 전달하는 방법을 통해 혁신적인 혈우병 치료 가능성을 확인하는 데 성공했다고 24일 밝혔다.

이들은 간에서 생성되는 혈액응고억제 물질인 안티트롬빈을 저해하는 유전자교정 치료제 개발에 관한 연구 논문(In vivo delivery of CRISPR-Cas9 using lipid nanoparticles enables antithrombin gene editing for sustainable hemophilia A and B therapy)을 지난 21일(미국 현지 시각) 저명한 국제학술지(SCIE급) '사이언스 어드밴시스' 최신 호에 게재했다.

연구팀에 따르면 피가 멎지 않는 질환인 혈우병은 혈액응고인자의 돌연변이로 발생하는데, 치료제 시장이 10조원에 달할 정도로 유전질환 중에서도 환자 수가 많은 편이다.

연구팀이 수행한 연구는 기존 응고인자 단백질에 대한 항체가 생겨 치료가 어려운 환자들을 포함해 거의 모든 혈우병 환자들을 치료대상으로 하는 보편적 치료 전략에 관한 것이라고 한다.

연구팀이 시도한 방법은 혈우병 치료에서 부족한 응고인자를 직접 채워주는 기존 방식과는 달리 또 다른 응고전달 통로에 관여하는 안티트롬빈 유전자를 조절해 혈액응고에 필수적인 트롬빈 형성을 회복시키는 일종의 우회전략(Bypassing)이다.

연구팀은 안티트롬빈 유전자에 대한 유전자가위(CRISPR) mRNA를 지질나노입자(LNP)로 전달하는 방법을 통해 혈중 안티트롬빈 양을 70% 이상 감소시키고 이 효과가 최소 10개월 이상 지속하는 것을 확인했다.

또한 두 가지 중증 혈우병 모델인 F8-인트론22역위(A형) 및 F9-녹아웃(B형) 실험쥐에 주입했을 때 혈액응고에 관여하는 트롬빈 형성에 대한 전체적인 지표들이 효율적으로 개선되는 결과를 입증했다고 전했다.

연구팀은 수일 안에 체내에서 대사될 수 있는 지질나노입자(LNP)를 사용함으로써 필요한 시간 동안만 유전자교정 도구를 세포에 노출하는 비교적 안전한 방법을 사용했다고 한다. 

연구팀은 "본 연구에 사용된 이온화 LNP는 기존 양이온 LNP의 낮은 전달효율과 독성을 극복할 수 있도록 자체 개발됐으며, 크리스퍼는 원하는 교정을 위한 시간이 많이 필요하지 않아 생체 내에서 반감기가 짧은 LNP가 바이러스 전달체보다는 안정성 확보 측면에서 더 적합할 수 있다"라고 전망했다.

이번 연구는 우회 전략을 통해 환자 몸속의 항체 보유 여부와 상관없이 A·B형 혈우병 환자를 대상으로 하면서도 유전자교정에 의한 안티트롬빈을 줄여 장기적 내지 영구적 효과를 기대할 수 있어 혈우병 치료의 두 가지 큰 미충족 의료수요를 동시에 해결할 방법으로 전망된다.

툴젠 김영호 대표이사는 "차별화된 작용 매커니즘(Mode of Action)으로 기존 사용되고 있는 제품들과 경쟁할 수 있도록 앞으로 진행할 비임상시험 등을 빠르게 잘 마쳐 임상에 진입할 수 있도록 노력하겠다"라고 밝혔다.


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