'데노수맙' 1년 넘게 맞으면…"턱뼈 괴사 4배↑"

골 보호제 '데노수맙' 1년 초과 투여시 재평가

발치 이력 있을 경우 턱뼈괴사 위험 더 높아

[서울=뉴시스] 골격계 합병증이 줄어드는 폭은 고령일수록 컸지만 턱뼈괴사 위험은 연령과 관계없이 비슷하게 높아졌다(그래프A·B). 70세 미만에서는 골절 예방에 더 큰 비중을 두는 가정에서도 1년을 넘긴 투여가 불리한 경향이 나타났다(그래프C). 70세 이상은 골절 예방을 크게 중시할 때만 장기 투여가 유리했으며, 이때도 7~12개월 투여와 비교해 뚜렷한 추가 이득은 확인되지 않았다(그래프D). (사진= 서울성모병원 제공)

[서울=뉴시스] 류난영 기자 = '데노수맙'은 뼈를 파괴하는 파골세포의 형성과 기능을 억제해 골 흡수를 감소시키고 골 질량을 증가시키는 치료제다. 암이 뼈로 전이된 거세저항성 전립선암(CRPC) 골전이 환자의 골절·척수압박 등 골격계 합병증을 줄여준다.

암세포가 뼈로 번지면 낡은 부분을 녹여 없애는 '파골세포'를 깨우는 신호 단백질이 과도해져 파골세포가 뼈를 지나치게 녹이게 돼 뼈가 쉽게 부러지거나 척수를 누르게 된다. 데노수맙은 이런 신호 단백질에 결합해 명령이 파골세포에 전달되지 못하게 막아 뼈가 녹는 속도를 늦춘다.

문제는 발치와 같은 상처가 생기면 턱뼈가 아물지 못하고 괴사하는 턱뼈괴사(ONJ)와 같은 부작용이 나타날 수 있다는 점이다. 투여가 길어질수록 턱뼈가 드러나 괴사되는 턱뼈괴사 위험도 커지는 것으로 알려져 있다.

하지만 데노수맙을 얼마나 오래 맞아야 하는지에 대한 근거가 부족한 상황이다. 임상시험은 투여 기간 비교 보다는효과 입증이 목적이기 때문에 이에 대한 자료가 없어, 의료 현장에서는 상태가 나빠질 때까지 투여를 이어가는 경우가 많았다.

이런 가운데 데노수맙을 1년 넘게 계속 투여해도 골절 등 골격계 합병증은 더 줄지 않는 반면, 턱뼈괴사 위험은 크게 높아진다는 전국 단위 연구 결과가 나왔다.

10일 의료계에 따르면 가톨릭대학교 의과대학 연구팀(교신저자 최수인 서울성모병원 임상약리과 교수)은 건강보험심사평가원의 2009~2024년 전국 청구자료에서 골전이 거세저항성 전립선암으로 항암 용량 데노수맙을 시작한 남성3307명(평균 72.6세)을 분석했다.

투여 기간은 6개월 이하, 7~12개월, 13개월 이상으로 나눠 3년 누적 발생률을 비교했다.

그 결과 뼈존이 거세저항성 전립선암 환자에게 데노수맙을 1년 넘게 투여해도 골절 등 뼈 합병증은 더 줄지 않는 반면, 턱뼈괴사 위험은 크게 높아진다는 사실을 확인했다. 투여 기간이 길수록 턱뼈괴사 위험은 높아졌지만, 골격계 합병증 예방 효과는 7~12개월 투여 이후 더 커지지 않았다.

연구팀은 관찰 자료로 무작위 임상시험을 모사하는 표적임상시험 모방 설계를 적용했다. 오래 살아남은 환자일수록 오래 투여받는 편향을 '복제-검열-가중' 기법으로 보정했고, 사망은 경쟁사건으로 처리했다.

분석 결과, 투여 기간이 길수록 턱뼈괴사 위험은 계속 높아졌지만, 골격계 합병증 예방 효과는 7~12개월 투여 이후 더 커지지 않았다. 3년 안에 턱뼈괴사가 생긴 비율은 7~12개월 투여 환자에서 3.3%로 나타난 반면, 13개월 이상 투여 환자에서는 12.2%로 4배 이상 높아졌다. 이는 8명 중 1명꼴이었다.

반면 골절·척수압박 등 골격계 합병증은 두 군 모두 약 4%로 차이가 없었다. 6개월 이하로 짧게 투여한 경우보다는 7~12개월 투여에서 골격계 합병증이 적었다.

투여 간격을 12주 이내로 유지한 경우에도 골격계 합병증 예방 효과가 뚜렷하게 나타나지 않았다. 턱뼈괴사와 골격계 합병증 위험은 모두 투여 간격보다 총 투여 기간에 따라 달라졌다. 1년을 초과할 경우 70세 미만에서 특히 불리한 것으로 나타났다. 발치 이력이 있는 환자는 턱뼈괴사 위험이 더 높았다.

 최수인 교수는 "데노수맙이 골격계 합병증을 늦추는 것으로 나타났지만, 이 약을 얼마나 오래 써야 하는지에 대해서는 답하지 못했다"며 "실제 진료 자료로 투여 기간을 비교해 보면 오래 투여받은 환자는 그만큼 오래 살아 있었던 환자이기 때문에 장기 투여가 실제보다 유리하게 보이는 편향이 생긴다"고 설명했다.

 이어 "이 때문에 기존 통계 방법으로는 투여 기간 자체의 효과를 가려내기 어렵다"며 "모든 환자를 세 가지 투여 전략에 가상으로 배정해 무작위 임상시험처럼 비교하는 설계로 이 편향을 최소화했고, 투여 1년을 기점으로 이득과 위험의 균형이 달라진다는 근거를 전국 단위 자료에서 제시할 수 있었다"고 말했다.

김서리 교수는 "턱뼈괴사의 경우 삶의 질을 크게 떨어뜨리는 합병증으로, 발치 이력이 있는 환자는 치과 관리가 더 중요하다"며 "다만 중단 뒤에는 뼈가 일시적으로 급격히 녹는 반동 현상이 발생할 수 있는 만큼, 치과 위험과 뼈 위험을 함께 고려해 투여 간격 조정을 환자별로 세심하게 판단해야 한다"고 밝혔다.

이번 결과는 골 보호제 장기 투여 환자의 치과 검진 시점과 투여 지속 여부를 결정하는 데 도움을 줄 수 있다고 연구팀은 설명했다.

이번 연구 결과는 미국의사협회(AMA)가 발행하는 국제학술지 자마 네트워크 오픈(JAMA Network Open) 최근호에 발표됐다.


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