간에 지방축적 유도하는 '이것'…치료단서 찾았다

연구진, '젖산-GPR81-AMPK' 경로 규명

[서울=뉴시스] 젖산에 노출된 제브라피시에 간 부위의 지방 축적을 나타내는 빨간 형광 신호가 증가해 젖산이 생체 내에서도 간 지방 축적을 촉진할 수 있음을 확인했다. (사진= 고려대안산병원 제공)

[서울=뉴시스] 류난영 기자 = 간세포에 지방이 과도하게 축적되는 대사이상지방간질환은 간암으로 진행될 수 있어 체중관리 뿐 아니라 근본적인 치료가 무엇보다 중요하다. 이런 가운데 국내 연구진이 그동안 대사 부산물로 여겨졌던 젖산이 간 지방 축적을 유도하는 기전을 밝혀냈다.

그동안 효과적인 약물이 없었던 지방간 질환의 치료 단서가 밝혀지면서 향후 치료제 개발로 이어질 수 있을 것으로 기대하고 있다.

30일 의료계에 따르면 유지희 고려대 안산병원 내분비내과 교수, 최대희 강원대병원 소화기내과 교수와 조은희  내분비내과 교수, 응우옌 지앙(Nguyen Giang) 강원대학교 의과대학 연구팀은 젖산이 간세포 내 지방 축적을 유도하는 분자 기전을 규명하고 대사이상지방간질환(MASLD)의 새로운 치료 표적 가능성을 제시했다.
 
MASLD는 간세포에 지방이 과도하게 축적되는 만성 간질환으로, 전 세계 성인의 약 25~30%에서 발생하는 것으로 알려져 있다. 특히 비만과 제2형 당뇨병 환자에서 유병률이 높으며 일부는 간경변과 간암으로 진행될 수 있다.

현재 MASLD 치료는 체중 감량과 생활습관 개선이 기본이며 일부 환자에서는 약물치료가 가능하지만, 질환의 발생과 진행을 근본적으로 조절할 수 있는 새로운 치료 전략에 대한 필요성이 꾸준히 제기되고 있다.

연구팀은 젖산이 간세포 내 지방 축적에 미치는 영향을 규명하기 위해 실험실에서 배양한 간세포에 젖산을 처리했다. 그 결과 지방 합성과 지방 흡수에 관여하는 단백질의 발현이 증가하고 세포 내 지방 축적도 늘어나는 것을 확인했다. 이 과정에서 젖산 수용체인 GPR81의 발현 역시 증가했다.
 
추가 분석을 통해 젖산이 GPR81을 통해 AMPK의 활성을 억제한다는 것을 확인했다. AMPK는 세포의 에너지 대사를 조절하는 핵심 효소로, 연구팀이 AMPK를 인위적으로 활성화했을 때 젖산에 의해 증가했던 지방 축적이 감소했다. 이를 통해 젖산이 GPR81-AMPK 신호전달 경로를 활성화해 간 지방 축적을 촉진한다는 핵심 분자 기전을 규명했다.
 
또 연구팀은 세포실험에서 확인한 결과를 동물모델 실험에서도 확인했다. 제브라피시에 젖산을 처리하자 간에서 선택적으로 지방 축적이 증가했으며, 고지방·고콜레스테롤 식이로 지방간을 유도한 마우스에서는 간 내 젖산 농도와 GPR81 발현이 증가한 것으로 나타났다. 이는 세포실험에서 규명한 젖산-GPR81-AMPK 경로가 생체 내에서도 동일한 기전으로 작동할 가능성을 뒷받침했다.

다만, 연구팀은 이번 연구가 운동 후 일시적으로 증가하는 젖산의 영향을 분석한 것이 아니라 비만과 제2형 당뇨병 등 대사질환 상태에서 증가할 수 있는 젖산이 간 지방 대사에 미치는 영향을 세포와 동물모델에서 분석한 기초연구라고 설명했다.

유지희 교수는 "전통적으로 대사 부산물로 여겨졌던 젖산은 최근 대사 조절에 관여하는 신호 전달 물질로 주목받고 있지만 간 지방 축적을 유도하는 구체적인 과정은 충분히 규명되지 않았다"며 "이번 연구는 GPR81을 매개로 한 젖산의 작용 경로를 규명해 MASLD의 발생 기전을 이해할 수 있는 새로운 통찰을 제시했다는 데 의의가 있다"고 말했다.

해당 연구 논문의 공동 교신저자인 최대희, 조은희 교수는 "이번 연구에서 확인한 GPR81은 향후 지방간질환 치료제 개발 과정에서 주목할 만한 표적이 될 가능성이 있으며 기초연구의 성과가 실제 환자 치료로 이어질 수 있도록 후속 연구를 이어갈 계획"이라고 밝혔다.
 
이번 연구 결과는 대한당뇨병학회 공식 국제학술지 술지 '당뇨병대사저널'(Diabetes & Metabolism Journal)에 게재됐다.


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