안전성연구소, 새로운 '간 독성평가용 오가노이드 모델' 개발

충남대와 공동연구, 약물대사 기능 개선된 간 오가노이드

의약품 간독성 평가 위한 동물대체시험 모델로 활용 가능

[대전=뉴시스] 간 내배엽 오가노이드와 간 오가노이드 현미경 사진. *재판매 및 DB 금지

[대전=뉴시스] 김양수 기자 = 안전성평가연구소(KIT)는 충남대학교 김상겸 교수 연구팀과 함께 인간 전분화능 줄기세포로부터 약물대사 기능이 크게 개선된 '간 독성평가용 오가노이드 모델'을 개발했다고 9일 밝혔다.

간(liver)은 해독작용을 포함해 생체 내·외부 물질 대사에서 주요 역할을 담당하며 약물에 의한 독성이 빈번하게 발생, 신약개발과정에서 후보약물의 안전성 평가가 매우 중요한 장기다.

간독성은 투약된 약물이 간에서 대사되는 과정에서 간 기능이 손상을 입는 것으로 현재는 의약품 개발을 위해 실험동물로 평가하고 있지만 사람과 실험동물 간 약물대사 차이로 결과를 사람에게 동일하게 적용하는데 한계가 있고 신뢰성도 낮다.

오가노이드 모델이 생체 내 장기와 유사한 특성을 가져 독성평가 모델의 대안으로 제시되며 지속해 오가노이드의 기능 개선연구가 이뤄지고 있다.

이번에 KIT와 충남대는 인간 전분화능 줄기세포에서 증식 및 계대배양이 가능한 '간 내배엽 오가노이드'를 제작한 뒤 이를 다시 '간 오가노이드'로 분화를 유도하는 2단계 분화기술로 새로운 오가노이드를 만들었다.

각 단계별로 배양액에 포함되는 핵심 성장인자를 최적화하고 약물의 대사작용에 핵심역할을 수행하는 CYP450(Cytochrome P450) 효소의 기능을 대폭 증진시켰다.

또 CYP450 효소의 구성요소지만 세포배양에서 공급이 제한되는 철 이온을 오가노이드 배양액에 첨가해 CYP450 효소의 기능을 향상시켰다.

연구팀은 개발된 오가노이드 모델로 간독성 약물과 임상 의약품을 대상으로 약물평가를 진행해 사람의 간조직에서 직접 분리한 세포와 유사한 독성반응 및 약물대사 과정을 재현하는 것을 확인했다.

이어 해당 기술을 이용해 간 유전질환 중 하나인 윌슨병(Wilson's disease)을 오가노이드 모델로 재현, 독성평가뿐만 아니라 약물탐색을 위한 질병모델링 기술로 활용할 수 있음을 증명했다.

특히 이번 간 오가노이드 배양 기술은 기존에 비해 제작 및 배양 방법이 간단하고 장기간 배양, 대량증식, 동결 및 해동이 가능하다는 장점이 있다.
 
KIT는 개발된 간 오가노이드 모델은 기존 간독성 평가에 활용된 간암세포주나 줄기세포 유래 간세포 모델에 비해 약물대사 기능이 크게 개선됐고 사람의 간과 유사한 약물대사 및 부작용을 확인, 동물대체시험법으로 활용 가능하다고 설명했다.

KIT 예측독성연구본부 박한진 본부장은 "신약의 안전성을 확보하는데 해당 기술이 유용하게 활용돼 신약 개발의 효율성을 높이는데 기여할 것"이라고 기대했다.

이번 연구를 위해 KIT는 간 오가노이드 제작 기술을 개발했고 충남대 김상겸 교수팀은 간 오가노이드 약물대사의 기능성 검증과 임상의약품에 대한 약물대사 특성 등을 분석했다.

향후 연구팀은 간 오가노이드 모델 개발 기술을 토대로 오가노이드 제작 및 배양기술을 표준화해 상용화를 진행할 방침이다.

연구결과는 국제 학술지 'Biomaterials'에 지난달 'Development of human pluripotent stem cell-derived hepatic organoids as an alternative model for drug safety assessment'이란 제목으로 게재됐다.


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